“從本質來看，現在的制劑技術是工業2.0時代的產物，即等材制造；而3D打印藥物技術是工業4.0時代的產物。”近日，南京三迭紀醫藥科技有限公司創始人、首席執行官成森平博士向21世紀經濟報道記者介紹，3D打印技術應用于制藥行業天然具有數字化屬性。
相比傳統制劑技術，3D打印技術的數字化設計和制造的高靈活性在制藥上展現出優勢，如可根據疾病機制和藥物機理設計藥物劑型，包括制劑產品的外部形狀和內部結構、原輔料比例、藥物的釋放曲線等，也可實現復雜結構制劑的快速生產。
因其快速、靈活和精準控制釋放的特點，藥物3D打印在規模化生產和個性化用藥兩個方向上具備廣闊的應用前景，也將推動制藥行業邁入智能制藥新時代。
成森平指出，跟產品類公司路徑完全不一樣，平臺技術型公司基本要靠一己之力從科學到技術，技術到產品，產品到法規，法規到商業化，商業化到資本化，走通一個全鏈條。
“工業4.0時代產物”
1996年麻省理工學院材料科學與工程學院教授Michael Cima首次報道了粉末粘結3D打印技術可應用于制藥。從那時起，制藥公司和研究機構對3D打印在制藥領域的探索熱情逐漸高漲。
2015年，美國3D打印公司Aprecia開發的全球首款3D打印藥物——治療癲癇的SPRITAM（左乙拉西坦）獲美國FDA批準上市，并于次年正式走向市場。繼SPRITAM之后，2021年1月，中國3D打印藥物公司三迭紀的首款產品T19獲得美國FDA的新藥臨床試驗 (IND) 批準，用于治療類風濕性關節炎，預計將于2023年向美國FDA遞交上市申請。
成森平介紹，在數字化優勢方面，3D打印技術能夠實現數字化的藥物開發方法，智能化的生產模式，可實現程序化精準控制藥物釋放。“從本質來看，現在的制劑技術是工業2.0時代的產物，即等材制造；而3D打印藥物技術是工業4.0時代的產物，通過把計算機上的藍圖變成實物，具有數字化的屬性，所以將3D打印技術應用于制藥行業也天然具有數字化屬性。”
相比傳統制劑技術，3D打印技術的數字化設計和制造的高靈活性在制藥上展現出優勢，如可根據疾病機制和藥物機理設計藥物劑型，包括制劑產品的外部形狀和內部結構、原輔料比例、藥物的釋放曲線等，也可實現復雜結構制劑的快速生產。
具體來看，不同的結構設計，可提高藥物療效或降低副作用。3D打印的藥物具有復雜的內部結構，通過藥片內部的結構設計來精準的控制藥物釋放，從而滿足各種各樣的臨床需求。舉例來說，起始釋放時間可通過調整包覆在藥芯外的可溶蝕材料的厚度來控制，而藥物的釋藥速率可通過改變藥芯的幾何形狀結構和暴露面積來調節，讓藥物釋放后達峰的時間，與發病高峰期吻合。另外，通過一個藥片里多個獨立腔室的設計，也可將不同的釋藥方式靈活組合，實現復方。
因其快速、靈活和精準控制釋放等特點，3D打印藥物在規模化生產和個性化用藥兩個方向上具備廣闊的應用前景。
據了解，一粒3D打印藥片打印成型平均耗時只需兩、三分鐘。此外，由于精準進料，可以大幅度提高藥物原材料的使用率，降低成本。
成森平還指出，3D打印是一個可以實現個性化藥物生產的工具。“我們預測在接下來10—20年，3D打印技術只是個性化藥物中一個必要但不是充分的條件，還需要有跟疾病相關和藥物作用機制很多的科學積累，特別是數字醫學這些積累，所以要有大量數據的基礎，然后才有可能為個人去提供專門定制化的藥物。”
3D打印藥物難點在哪？
3D打印藥物難點在哪？成森平表示，一是技術的走通；實際上，做3D打印藥物是底層的制藥技術，不是一種技術的微創新，意味著在全部技術能力都要走通，包括開發專為制藥研制的3D打印設備，打印材料的研究體系，以及3D打印新型制劑的研究方法。此外，還要研究用該技術開發的新型制劑在體外體內的機制問題，這樣才算做到真正完成第一步，即技術的走通。
但如何利用該技術幫助藥企更好地開發產品，推動行業智能化則充滿挑戰。成森平進一步指出，藥物3D打印技術是技術和手段，至于用其開發何種產品其實是商業的選擇。“廣義上來說，無論對于新分子藥、改良型藥物，還是仿制藥，3D打印藥物都可以有所作為，但從商業回報上來看，我們主要做新分子藥和改良型藥物，產品都是全球化產品。”
二是把各國的法規路徑走通；有了技術之后，還需要通過產品能夠把每個國家，或者某些特定國家的法規路徑走通。因為制藥行業是一個強監管的行業，在任何一個國家上市都要經過這個國家藥監法規部門的審批，且新的制藥技術審批過程極其嚴苛。
此外，成森平還表示，除走通技術、產品、法規外，還需走通商業化，甚至是資本化路徑。“跟產品類公司路徑完全不一樣，平臺技術型公司基本要靠一己之力從科學到技術，技術到產品，產品到法規，法規到商業化，商業化到資本化，做完一個全鏈條。”
成森平指出，做完一個全鏈條，首先需要很長時間，第二需要很多錢，第三需要非常強的創新創造能力，第四需要公司強大的運營能力。因此，3D打印藥物賽道有天然的壁壘，不會有很多公司會扎堆進入；但只要成功，便會形成技術和專利壟斷，帶來巨大的商業紅利。
Aprecia產品SPRITAM 是基于粉末粘結技術，該藥由層積制成，內部有很多孔隙，僅需口腔內唾液即可迅速溶解；而三迭紀采用的是其獨創的 MED（熱熔擠出沉積）3D 打印技術。
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粉末粘結打印（PB）最早被應用到制藥領域，已經成功實現產業化，可用于制備熱穩定性差的藥物，并能實現非常高的載藥量，打印的藥片具有疏松多孔的內部結構。熱熔擠出沉積（MED）打印可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，通過精密的擠出機構，以及對材料溫度和壓力的準確控制，將含藥熔融體以高精度擠出，層層打印成型，制備成預先設計的三維結構藥物制劑。
成森平介紹，在第一個階段，MED技術主要用來做小分子藥物，90%以上的小分子都可以適用；盡管三迭紀也在探索一些生物藥。
另外，成森平指出，輔料的選擇上，盡管有100多種高分子材料，但并沒有相應工藝體系下的研究數據，因此不能直接把這些材料曾經的研究成果直接用在MED的領域。
據了解，三迭紀的首款藥物T19就是由其MED技術開發而成。T19是根據時辰治療學原理，針對類風濕性關節炎癥狀的晝夜節律變化自主設計開發的3D打印藥物。患者睡前服用T19，血液中的藥物濃度會在疼痛、關節僵硬及功能障礙等疾病癥狀最嚴重的早晨達到高峰，并維持其日間血藥濃度，可實現藥物釋放的最佳效果。
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