“3D打印將給幾乎所有產(chǎn)品的制造方式帶來革命性變化。”前美國總統(tǒng)貝拉克·侯賽因·奧巴馬曾這樣說過，可時至今日，奧巴馬已經(jīng)卸任兩年了，3D打印的革新依然還在路上。
3D打印行業(yè)的發(fā)展，不如預(yù)期般美好。尤其是在長周期高壁壘的醫(yī)療行業(yè)中，應(yīng)用設(shè)想可以包裝得包羅萬象，但是臨床落地之路卻只能抽絲剝繭，經(jīng)歷漫長的過程。那么3D打印在醫(yī)療行業(yè)究竟到了什么階段呢？動脈網(wǎng)通過盤點(diǎn)海外發(fā)展情況和采訪國內(nèi)業(yè)內(nèi)人士了解整個行業(yè)發(fā)展?fàn)顩r。
3D打印技術(shù)的發(fā)展曲線印證不如預(yù)期
世界著名的研究機(jī)構(gòu)Gartner曾在2017年勾勒出3D打印技術(shù)的發(fā)展曲線，通過這個曲線和Gartner當(dāng)初得出的數(shù)據(jù)，便可以驗(yàn)證出3D打印技術(shù)在醫(yī)療應(yīng)用中發(fā)展的快慢。
按照技術(shù)曲線分析：
2017年，處于過熱期3D打印醫(yī)療設(shè)備應(yīng)該在2年-5年期間迎來成熟期；
2017年，處于萌芽期的3D生物打印用于生命科學(xué)研究將在5年-10年期間迎來成熟期；
3D打印髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)植入物在2017年還處于萌芽期，也將在2年-5年期間達(dá)到成熟期；
3D打印牙科產(chǎn)品則處于穩(wěn)步爬升恢復(fù)期。
綜合國內(nèi)外情況來看，這個曲線都是比較超前的，目前整個市場從事3D打印醫(yī)療應(yīng)用的企業(yè)比較小而散，從事3D打印醫(yī)療應(yīng)用的公司不超過100家，還遠(yuǎn)未到達(dá)成熟期，無論是FDA還是CFDA都還沒有出臺醫(yī)療器械的標(biāo)準(zhǔn)文件。
從具體的數(shù)字來印證也可以發(fā)現(xiàn)3D打印在醫(yī)療應(yīng)用的發(fā)展未達(dá)預(yù)期。Gartner曾發(fā)布報(bào)告《2016--2019 3D打印顛覆醫(yī)療和制造業(yè)》，2019已經(jīng)過去兩個多月，正好是用來檢驗(yàn)3D打印發(fā)展的時間節(jié)點(diǎn)。
報(bào)告中預(yù)測，到2019年，超過35％的外科手術(shù)中，3D打印將成為關(guān)鍵工具，需要在身體內(nèi)部和周圍放置假肢和植入裝置（包括合成器官），有30%的醫(yī)療植入物和醫(yī)療設(shè)備將是3D打印的。到2019年，技術(shù)和材料創(chuàng)新將導(dǎo)致10％的藥品使用3D打印機(jī)生產(chǎn)。報(bào)告還預(yù)測在2016年，企業(yè)級3D打印機(jī)的成本將低于2,000美元。2019年，發(fā)達(dá)國家10%的人口將使用3D打印生產(chǎn)的醫(yī)療器械。
顯然，這些想法對于2019來說有點(diǎn)超前。
在2019年，GE推出的3D打印機(jī)ATLAS 3D打印機(jī)是不可能以低于2000美元的價(jià)格買到的，而定制化鈦合金植入物也非常昂貴，成本在5000-7000美元間。
在生物組織打印方面，報(bào)告預(yù)測，3D生物打印技術(shù)(將3D打印技術(shù)用于生產(chǎn)活體組織和器官的醫(yī)學(xué)應(yīng)用)發(fā)展如此之快，到2016年，它將引發(fā)一場關(guān)于使用3D打印技術(shù)的重大倫理辯論。
生物組織替代明顯尚未實(shí)現(xiàn)，但是也有3D打印眼角膜等進(jìn)展，但是3D打印的眼角膜，目前還在安全測試中，尚未應(yīng)用到人體移植。
雖然很多預(yù)測出現(xiàn)未達(dá)預(yù)期，但是這并不意味著3D打印的失敗。一方面預(yù)測未來出現(xiàn)偏差；除此之外，預(yù)測中大的方向并未偏移，3D打印應(yīng)用醫(yī)療中，最成熟的領(lǐng)域的確是在齒科，而髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)植入物更是多款產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)。在國外，3D打印臨床應(yīng)用到底如何，動脈網(wǎng)進(jìn)行了總結(jié)。
3D打印藥物只有一種獲批，顛覆尚早
3D打印在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用大致可以分為3D打印藥物、3D打印植入物、3D打印生物組織等幾個主要領(lǐng)域。本文將主要通過這幾個方式進(jìn)行總結(jié)。
3D打印藥物是被看好的領(lǐng)域，但是比起其他領(lǐng)域3D打印的進(jìn)展，3D打印藥物的雨點(diǎn)較小。
3D打印被看作是有希望徹底顛覆整個制藥行業(yè)的技術(shù)，提供個性化藥物。例如，它有潛力產(chǎn)生獨(dú)特的劑型，具有傳統(tǒng)劑型無法實(shí)現(xiàn)的特征，例如活性成分的瞬間崩解和其他復(fù)雜的藥物釋放情況。
當(dāng)然，也可以提供個性化的藥物。例如，兒童可能需要常規(guī)可用劑量之外的特殊或較小劑量；老年人可能由于某些疾病或服用多種藥物而產(chǎn)生各種生理或代謝狀況，這可能需要不斷改變劑量或劑型。或者將某些藥物組合成一“多效藥片”，修改3D數(shù)字設(shè)計(jì)來控制藥物產(chǎn)品的性能比修改物理設(shè)備或工藝更容易。
3D打印藥物也可以用于生產(chǎn)量產(chǎn)較少的孤兒藥。2017年12月，3D打印藥物公司Aprecia和Cycle Pharmaceuticals宣布合作，利用ZipDose技術(shù)開發(fā)和銷售用于孤兒（罕見）疾病的藥片。
近十年來，3D打印技術(shù)已被用于生產(chǎn)醫(yī)療設(shè)備，約有200種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的3D打印設(shè)備可根據(jù)患者的解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行定制生產(chǎn)醫(yī)療設(shè)備。但是目前只有一款3D打印藥物獲得FDA審批。
目前經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的3D打印藥物也只有一種名為Spritam的藥。Spritam®用于治療癲癇，其設(shè)計(jì)使得大劑量的活性成分（1000 mg左乙拉西坦）在喝了一小口水后幾秒鐘內(nèi)崩解。
不過，F(xiàn)DA發(fā)言人Jeremy Kahn也表示過：目前，有超過12家藥品制造商正式或非正式地與FDA的藥物評估和研究中心就使用3D打印制造藥物進(jìn)行接觸。
目前在國外主要從事3D打印藥物的公司有 Aprecia Pharmaceutic，成立于2003年， Aprecia Pharmaceuticals的主營業(yè)務(wù)依然是制藥，提供多種藥物。其中包括利用3D打印生產(chǎn)的治療癲癇的藥物Spritam。累計(jì)融資1.58億美元。
Aprecia Pharmaceutica獨(dú)有的技術(shù)平臺ZipDose®采用獨(dú)家的3D打印技術(shù)，使用水狀液體將多層粉末粘合在一起，可以解決很多問題。通過以快速崩解的形式提供高劑量藥物，ZipDose可以提高患者依從性和吞咽困難的困難。
ZipDose技術(shù)是一個平臺，從這個意義上說，該配方方法適用于范圍廣泛的化合物，包括小分子和大分子。Aprecia的ZipDose技術(shù)平臺將材料科學(xué)與粉狀液3D打印獨(dú)特的功能相結(jié)合，制定、開發(fā)和制造高劑量快熔體藥物產(chǎn)品。ZipDose formula ators通過仔細(xì)的初步評估，已經(jīng)識別出超過150種可能與平臺兼容的化合物。
3D打印生物組織：突圍之處
3D生物組織打印這項(xiàng)技術(shù)一旦成熟，將擁有巨大的應(yīng)用空間，它可以用于臨床實(shí)驗(yàn)中，減少動物實(shí)驗(yàn)的需求；它還有助于識別藥物的副作用，并讓經(jīng)過驗(yàn)證的安全劑量用于人類；也可以用于器官移植和修復(fù)，為患者提供基于個性化的生物組織。
與其他組織制作技術(shù)相比，3D生物打印技術(shù)的優(yōu)勢包括:制作解剖學(xué)上正確的形狀、制作多孔結(jié)構(gòu)、使用多種細(xì)胞類型、控制生長因子和基因的傳遞。需要克服的最大挑戰(zhàn)之一包括降低打印技術(shù)的分辨率，使組織和器官的血管化成為可能。
當(dāng)然除了需要攻破技術(shù)難題以外，倫理和道德同樣也是3D生物組織打印應(yīng)用的難題。在3D生物組織打印方面，主要有Ultimaker和Organovo、Cellink這些公司在從事。
Organovo致力于研發(fā)3D打印肝臟技術(shù)。Organovo率先開發(fā)3D生物打印組織，旨在治療一系列嚴(yán)重的成人和兒科肝病，最初專注于肝病。
目前的產(chǎn)品中，Organovo公司的ExVive?3D生物打印人體肝臟組織模型是使用專有的3D生物打印技術(shù)創(chuàng)建的。所得到的組織包含精確的和可重復(fù)的結(jié)構(gòu)，可以保持完全的功能和穩(wěn)定長達(dá)28天。
ExVive?人體腎組織是一種全人3D生物打印組織，由極化的原發(fā)性腎近端小管上皮細(xì)胞(RPTECs)頂端層組成，由富含iv型膠原的原發(fā)性腎成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞間質(zhì)界面支撐。
ExVive?預(yù)計(jì)用于臨床試驗(yàn)中，通過Organovo的臨床前體外試驗(yàn)服務(wù)，可以獲得ExVive?3D生物沖洗肝臟模型，作為體外和臨床前(non-GLP)動物試驗(yàn)的補(bǔ)充，提供預(yù)測肝臟組織特異性毒性標(biāo)記物評估。
它解決的痛點(diǎn)在于隨著腎毒性在藥物開發(fā)管道中越來越受關(guān)注，并且腎近端小管是腎毒性的主要部位。常規(guī)的臨床前腎臟測定，例如體外細(xì)胞培養(yǎng)和動物模型，由于功能受限或物種特異性變異，常常不能準(zhǔn)確地模擬藥物反應(yīng)中所見的器官毒性的復(fù)雜性。
Cellink則是致力于開發(fā)生物組織打印的“墨水”。 Cellink開發(fā)出第一個通用生物芯片，可與任何3D生物打印系統(tǒng)中的任何細(xì)胞類型兼容。Cellink成立于2016年1月，僅僅用了10個月就完成IPO。
創(chuàng)始人Gatenholm于2016年創(chuàng)立Cellink時，他試圖與3D打印公司或生物打印公司合作，但沒有人想與這樣的早期公司合作。
因此，Cellink決定開發(fā)自己的高性價(jià)比移動打印機(jī)系列。Cellink現(xiàn)在為客戶提供完整的3D生物打印包解決方案，主要包括學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和制藥公司。全球至少有500實(shí)驗(yàn)室使用該公司的產(chǎn)品。
Cellink的商業(yè)模式與傳統(tǒng)的打印機(jī)制造商相似：通過銷售印刷技術(shù)促進(jìn)其墨水的銷售。其他瑞典增材制造公司也選擇采用相同的策略。
在這個領(lǐng)域，同樣有巨頭進(jìn)入，例如GE。GE Healthcare也支持開發(fā)新型生物墨水材料和生物打印儀器。但是，據(jù)GE Healthcare Life Sciences生物過程戰(zhàn)略解決方案負(fù)責(zé)人William Whitford表示，GE對旨在改善和簡化3D生物打印過程的外圍技術(shù)非常感興趣，包括成像分析和數(shù)據(jù)管理工具。
William Whitford說:“想象一下，你已經(jīng)打印了一系列的有機(jī)化合物，想看看它們?nèi)绾螒?yīng)對某些化學(xué)或生物挑戰(zhàn)。我們支持開發(fā)高功率顯微鏡，讓你能夠詳細(xì)追蹤這些反應(yīng)。”
此外，GE Healthcare長期以來一直對以數(shù)字格式存儲、處理和傳輸醫(yī)學(xué)圖像感興趣。Whitford指出:“許多3D生物打印對象都是非常基礎(chǔ)的，但它們正變得越來越復(fù)雜，因?yàn)槲覀冋谶M(jìn)入多材料、多模式生物打印，這需要復(fù)雜的模型構(gòu)建和打印機(jī)控制。GE Healthcare正在支持3D生物打印領(lǐng)域開發(fā)數(shù)字建模和數(shù)據(jù)管理工具。”
GE也曾在2016收購Arcam AB公司的股份。進(jìn)一步鞏固GE在3D打印領(lǐng)域的地位。當(dāng)然這次收購不止于應(yīng)用醫(yī)療，還涉及航空、電子、發(fā)電等其他領(lǐng)域。
多款3D打印植入物獲批，巨頭已經(jīng)入場
在骨科植入物市場，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)了超過35種3D打印植入物。FDA在2018年1月發(fā)布了3D打印醫(yī)療器械指南草案，征求公眾反饋，其中就是主要針對植入物。動脈網(wǎng)盤點(diǎn)了主要的產(chǎn)品。
3D打印在骨科有發(fā)展?jié)摿Φ脑蛟谟冢瑐鹘y(tǒng)制造方法對于大規(guī)模生產(chǎn)來說仍然較便宜。然而，3D打印的成本對于小批量生產(chǎn)來說具有競爭力。
而且隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，骨科植入物將越來越個性化。對于小尺寸標(biāo)準(zhǔn)植入物或假肢，尤其是用于脊柱，牙齒或顱面疾病的假體，尤其如此。自定義打印3D對象的成本很低，這對于生產(chǎn)量低或生產(chǎn)高度復(fù)雜或需要頻繁修改的零件或產(chǎn)品的公司尤其有利。
雖然現(xiàn)在3D打印鈦合金植入物還沒有做到很便宜，3D打印在幫助脊柱疾病患者方面發(fā)揮了重要作用，而3D打印脊柱植入部門最著名的公司之一就是Stryker。該醫(yī)療器械公司于2016年首次推出其3D打印Tritanium后路腰椎椎間融合器，采用Stryker專有的Tritanium技術(shù)，現(xiàn)在該公司宣布其另一款3D打印設(shè)備Tritanium TL彎曲后腰椎保持器已從510（k）獲得FDA批準(zhǔn)
3D打印脊柱植入物由固體和多孔結(jié)構(gòu)組合而成，使用Stryker專有的3D打印技術(shù)AMagine同時構(gòu)建。該技術(shù)的靈感來自于骨小梁的結(jié)構(gòu)，其設(shè)計(jì)使植入物與身體的天然骨組織融合在一起。
Tritanium Technology還專為骨骼向內(nèi)生長和生物固定而設(shè)計(jì)，采用多孔鈦材料，旨在為細(xì)胞附著創(chuàng)造有利環(huán)境。該技術(shù)已經(jīng)證明骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞在鈦表面滲透，附著和增殖。此外，與傳統(tǒng)的鈦材料相比，該材料可以吸收體液。
簡單來說，史賽克的3D打印產(chǎn)品可以模仿人體骨小梁的結(jié)構(gòu)，植入人體后，可以讓自身的骨頭長入部分。
這個領(lǐng)域比較亮眼的創(chuàng)業(yè)公司則是SI-BONE，目前已上市。該公司的產(chǎn)品iFuse-3D是第一個用于骶髂關(guān)3D打印鈦種植體，在2017年獲得FDA上市批準(zhǔn)。
SI-BONE開發(fā)了專有的3D打印技術(shù)，以開發(fā)植入物，其具有增強(qiáng)的多孔表面，類似于松質(zhì)骨的小梁結(jié)構(gòu)和獨(dú)特的有孔設(shè)計(jì); 這兩個特征相結(jié)合，形成一個促進(jìn)骨骼生長，向內(nèi)生長，通過生長和關(guān)節(jié)內(nèi)融合的環(huán)境。它還利用了iFuse植入系統(tǒng)的三角形設(shè)計(jì)，該系統(tǒng)在超過26,000個程序中得到臨床驗(yàn)證，并得到50多個同行評審的公共支持。
綜上所述，盡管國外3D打印產(chǎn)業(yè)的發(fā)展沒有如Ganter預(yù)測那樣突飛猛進(jìn)，但是也可以發(fā)現(xiàn)近兩年3D打印在醫(yī)療行業(yè)應(yīng)用進(jìn)步不俗。
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