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       磁共振成像（MRI）是診斷包括惡性腫瘤在內的各類重大疾病的主要手段之一。但MRI檢測腫瘤的靈敏度有限，要實現對各類腫瘤的早期診斷，需要發展各類MRI造影劑。目前，臨床廣泛使用的MRI造影劑是Gd螯合物，如德國Schering AG公司開發的釓-二乙烯三胺五乙酸（Gd-DTPA）和法國Guerbet SA公司開發的釓-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸（Gd-DOTA）等。雖然Gd螯合物對臨床上疾病的診斷發揮了重要作用，但其使用成本很高，無主動靶向腫瘤的功能，且釓離子是人體非必需元素，其毒副作用也是一個不容忽視的問題。最近，寧波材料所吳愛國團隊研發了一種價格相對低廉、生物相容性更好、且具有主動靶向功能的MRI造影劑，具有重要的科學意義和廣闊的應用前景。 

該團隊的Zubair博士通過熱分解法合成出了單分散的超順磁性氧化鐵納米粒子（SPION），并在其表面均勻包覆一層SiO2，從而制得一種價格相對低廉、生物相容性更好的MRI造影劑。MTT細胞分析和組織學分析結果表明，該SPION@SiO2復合納米材料具有良好的生物相容性。活體實驗結果表明，該SPION@SiO2復合納米材料能顯著提高心、肝、腎及膀胱組織MRI成像的靈敏度。相關研究結果發表在Journal of Materials Chemistry B, 2015, 3, 5172-5181，并被選為雜志背封面。

為提高SPION基MRI造影劑主動靶向腫瘤的性能，該團隊的沈折玉副研究員指導高級研究助理馬雪華，通過脫溶劑法合成了內部包裹有MRI造影劑SPION的白蛋白納米球（AN），并在該納米球表面偶聯上靶分子葉酸（FA）。研究表明，該SPION-AN-FA復合納米粒子具有良好的球形結構、粒徑均一、并具有很好的水相分散性（多分散系數PDI<0.05）、無細胞毒性，具有主動靶向乳腺癌細胞（MCF-7）和肺癌細胞（SPC-A-1）的性能。由于其r2/r1比值（~40）遠高于已上市同類產品Resovist®（~11），該SPION-AN-FA復合納米粒子具有更強的MRI成像效果。相關研究結果發表在Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2015, 126, 44-49。

　圖1：精準靶向型MRI造影劑的設計及其木馬靶向機理示意圖 

前期通過靶分子FA的引入，實現了SPION基MRI造影劑對腫瘤的主動靶向功能，但靶分子FA連接在納米載體的表面，能被正常細胞的非特異性受體識別，從而造成正常細胞對MRI造影材料的非特異性攝取。為降低正常細胞對MRI造影材料的非特異性攝取，實現MRI造影劑對腫瘤的精準靶向，沈折玉副研究員設計了一種“木馬”靶向策略來根據需要隱藏或暴露納米載體表面的靶分子，即制備出內部包裹有SPION（Fe3O4納米晶體，FN）且表面偶聯有靶分子FA的白蛋白納米球（FA-AN-FN），再在FA-AN-FN納米球表面接枝pH敏感型高分子（PP），使復合納米粒子表面的靶分子FA在正常生理條件下隱藏在高分子鏈之中，不能被正常細胞的非特異性受體識別，而在腫瘤組織弱酸性環境下由于高分子收縮而暴露出來與腫瘤細胞表面的葉酸受體發生特異性相互作用，從而達到降低正常細胞對復合納米粒子非特異性攝取的目的，實現對腫瘤的精準靶向。該精準靶向型MRI造影劑的設計及其木馬靶向機理圖1所示。細胞實驗結果表明該木馬靶向策略能降低正常細胞對納米材料的非特異性攝取，提高納米材料對腫瘤的主動靶向效果。活體成像結果（如圖2所示）表明，該精準靶向型MRI造影劑PP-FA-AN-FN具有優異的MRI成像效果。相關研究結果發表于Biomaterials, http://dx.doi.org/10.1016/j.biomaterials.2015.08.022。

　圖2：體內成像結果。（A）靜脈注射FN、FA-AN-FN或PP-FA-AN-FN（20 mg/kg）后荷瘤鼠不同時間的的MRI圖像；

（B）腫瘤部位T₂信號強度。* P < 0.01

上述研究工作得到了國家自然科學基金委和中科院等項目的支持。主要完成單位為中科院寧波材料所，中科院大化所、韓國仁荷大學及寧波市第二醫院參與了相關研究。